你的“软骨”不可小觑,美国最新研究发现潜在“身高基因”(软骨增长跟什么有关)

·“我见过一些骨骼发育不良的患者,没有任何方法,因为基因使他们的骨骼长成这样。我希望我们对生长板生物学了解得越多,就越能在早期干预骨骼生长和改善患儿的生活。”

你的“软骨”不可小觑,美国最新研究发现潜在“身高基因”(软骨增长跟什么有关)

生长板是骨骼末端附近的软骨,随着儿童的发育而变硬。IC 资料图

当地时间4月14日,美国波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)和哈佛医学院(Harvard Medical School)的约翰·巴罗纳斯(John M.Baronas)等人在《细胞基因组学》(Cell Genomics)杂志上发表了题为《软骨细胞成熟的全基因组CRISPR筛选新发现骨骼生长和身高相关GWAS基因座》(Genome-wide CRISPR screening of chondrocyte maturation newly implicates genes in skeletal growth and height-associated GWAS loci)的研究论文,鉴定了145个影响软骨细胞增殖和成熟的基因,并发现影响软骨细胞成熟的基因变化可能会强烈影响成年人的身高。该研究表明,生长板中的细胞决定了人类骨骼的长度和形状,并可以影响身高。

据悉,生长板是骨骼末端附近的软骨,随着儿童的发育而变硬。

巴罗纳斯等人表示,他们的研究强调了生物学相关的功能研究作为正交数据集的价值,以从全基因组关联研究(GWASs)中重新发现可能的致病基因,并暗示软骨细胞增殖和成熟的新遗传调节因子。

身高是一个经典的多基因表型,是儿童骨骼生长的结果。既往针对身高的GWASs已经在500多万个体中确定了数千个与身高相关的基因位点。这些基因位点富集了骨骼生长障碍的基因,以及在人类和小鼠生长板软骨细胞中表达的基因。生长板软骨细胞通过增殖、成熟和肥大来延长骨骼。软骨细胞成熟的适当调节很重要,因为异常增殖或肥大会导致骨骼生长改变,进而导致身材矮小或轻度的过度生长,以及重度的骨骼发育不良。

尽管身高的GWASs有助于理解骨骼生长的遗传学,但在将遗传关联转化为生物机制方面仍存在挑战。GWASs允许研究人员调查整个人类基因组,以确定人类DNA中“身高基因”热点区域。但这些区域可能包含多个基因,使得研究人员很难追踪和研究单个目标。

巴罗纳斯等人表示,来自相关细胞类型的功能信息可以精确未被现有方法揭示的基因,此外,扰动基因敲除(KO)的数据可提供未被捕获的信息。基于此,他们试图通过开发和实施软骨细胞增殖和成熟的功能性全基因组KO筛选来验证这一假设,并寻找指导软骨细胞成熟的新基因。

首先,巴罗纳斯等人使用全基因组CRISPR-KO文库和已建立的生长板体外模型来鉴定软骨细胞增殖和成熟的新基因和途径。他们筛选了6亿个小鼠软骨细胞,以确定被敲除后会改变细胞生长和成熟的基因,最后他们发现了145个基因,这些基因大多与骨骼疾病有关,对生长板成熟和骨骼形成至关重要。

接着,巴罗纳斯等人对其初步筛选进行了荟萃分析,并将其与人类身高GWAS的数据进行了比较。比较分析显示,影响软骨细胞的基因与GWASs发现的“身高基因”热点重叠,从而精确了人类DNA中可能决定身高的基因。巴罗纳斯等人发现,过去已有研究表明,“身高基因”导致软骨细胞提前成熟。这表明,影响软骨细胞成熟的基因变化可能对身高影响更大。

你的“软骨”不可小觑,美国最新研究发现潜在“身高基因”(软骨增长跟什么有关)

全基因组筛选揭示软骨细胞增殖和成熟的基因和途径结果。图片来源:《细胞基因组学》论文

为了验证初次筛选,巴罗纳斯等人还进行了二次筛选,90%的基因得到了验证。不过巴罗纳斯等人在论文中指出,二次筛选中没有包括所有影响生长板软骨细胞成熟的已知基因,因此在进行基因敲除时,可能遗漏了相关基因。

论文通讯作者、美国波士顿儿童医院和哈佛大学的诺拉·伦塔尔(Nora Renthal)指出,对小鼠细胞的研究可能不能完全适用于人类,GWASs是观察性研究,并不能完全说明身高的因果关系。但她们的研究提供了一种新的方法来连接这两种研究,并为人类遗传学提供了新的见解。

伦塔尔等人在论文中表示,未来对145个靶点中的每一个进行机制研究,都可能有助于更全面地了解生长板的遗传学。她们希望基于目前的数据,提供一种工具来推进对单个基因和基因网络的研究,从而推动该领域的发展。接下来,该团队计划了解激素对软骨细胞的影响。他们还将研究145个已知与骨骼生长无关的基因。

“我见过一些骨骼发育不良的患者,没有任何方法,因为基因使他们的骨骼长成这样。” 伦塔尔说,“我希望我们对生长板生物学了解得越多,我们就越能在早期干预骨骼生长和改善患儿的生活。”

参考资料:

https://doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100299

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